肠鞘脂促进神经元健康跨越世代

背景:

线虫只有302个神经元秀丽隐杆线虫提供了一个高度可追踪的系统来研究神经发生和神经元变性的分子机制(Alexander et al.， 2014)。后外侧机械感觉(PLM)神经元沿着蠕虫的长度延伸轴突来介导触摸反应。先前的研究表明，α-微管蛋白乙酰转移酶MEC-17的缺失导致PLM轴突变性。MEC-17损失后观察到的缺陷在lon-2 (-)表现出增加体长的突变体(Neumann & Hilliard, 2014)。在这篇令人兴奋的预印本中，作者表明，喂养mec-17 (-);lon-2 (-)带有熊果酸(UA)(一种天然植物产物)的双突变动物导致PLM轴突变性的遗传性减少。这种代际效应取决于sphingosine-1-phosphate (S1P)的生物发生和蛋黄的肠到卵母细胞的转移。因此，这项工作揭示了脂质稳态影响神经退行性变并调节代际表观遗传。

主要研究结果:

1. UA对轴突变性具有保护作用。

在本预印本中，作者观察到治疗mec-17 (-);lon-2 (-)具有UA的双突变体蠕虫，特别是在生殖阶段，挽救了后代的轴突变性。他们发现这种基因asah-1,它编码一种酸性神经酰胺酶，将神经酰胺水解为脂肪酸和鞘氨醇，在UA处理后强烈上调。他们进一步发现，在缺乏UA的动物中，UA不能防止轴突变性asah-1，表明ASAH-1是UA神经保护作用所必需的。通过使用转基因报告基因，作者证明了这一点asah-1在肠道中表达。Overexpressingasah-1减少轴突变性，类似于UA治疗观察到的效果。此外，在肠道中过度表达SPTL-1，一种神经酰胺生物生成所需的丝氨酸棕榈酰转移酶，或SPHK-1，一种鞘氨醇激酶，可以防止轴突变性。另一方面，损失sphk-1预防ua引起的神经保护。因此，作者证明了UA通过促进肠内S1P的合成来防止轴突变性。事实上，用S1P培养母鼠可以防止后代的轴突退化。

2. PQM-1和CEH-60激活asah-1对UA暴露的反应

识别上游的调节器asah-1，作者检查了发表的ChIP-seq数据，发现GATA锌指转录因子PQM-1和TALE类转录因子CHE-60可能与之结合asah-1控制它的表达。事实上，PQM-1或CHE-60的缺失消除了ua诱导的上调asah-1．重要的是，动物缺乏pqm-1或che-60对UA治疗无反应。这些结果表明PQM-1和CHE-60被激活asah-1对UA治疗的反应，导致S1P生物发生上调，进而促进神经保护。

3. 母体提供S1P可防止后代轴突退化两代。

作者表明，只有当它们的母亲在繁殖阶段接受UA或S1P治疗时，动物的轴突变性才会减少。他们发现这种代际效应取决于RME-2, RME-2是一种低密度脂蛋白受体，用于将蛋黄吸收到卵母细胞中，这表明在肠道中合成的S1P与蛋黄一起被输入到卵母细胞中。引人注目的是，作者发现UA治疗的神经保护作用在F2后代中持续存在，这表明表观遗传。此外，作者还表明，将动物暴露在S1P中16小时会导致蛋白表达上调asah-1这持续了两代人，为神经元健康的可遗传表观遗传调控提供了强有力的证据。

图1:总结UA如何预防PLM轴突变性的模型(改编自图4,Wang W. et al.， 2022)。

我喜欢这个预印本的地方:

这个预印本提供了母体代谢和后代神经元健康之间非常有趣的联系。作者漂亮地证明了卵黄是表观遗传信息的主要载体。了解动物的生理和发育是如何被环境输入所塑造的，环境输入触发表观遗传，这可能最终影响物种的进化轨迹，是非常有趣的。

给作者的问题:

1. 你知道S1P的离职率吗?母亲对S1P的贡献如何在F1成人中发挥神经保护作用?
2. 您是否考虑过检查S1P是否会导致持续的表观遗传变化(例如，小RNA池和/或组蛋白修饰)?

引用:

亚历山大，a.g.，马尔菲尔，V.和李，C.(2014)。利用秀丽隐杆线虫作为研究阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的模型。遗传学前沿，5(7月),279年。https://doi.org/10.3389/FGENE.2014.00279/BIBTEX

诺伊曼，B. &希利亚德，m.a.(2014)。MEC-17缺失导致微管不稳定和轴突变性。细胞的报道，6(1), 93 - 103。https://doi.org/10.1016/J.CELREP.2013.12.004

标签:轴突退化，表观遗传，神经退化

发布时间:2022年8月29日

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