青蒿素抵抗机制疟原虫疟原虫疟疾寄生虫始于初始转录反应

Lei zhu，van der Pluijm，米歇尔·克尔斯基，斯科夫·······弗莱塔基那Mehul Dhorda, Nguyen Hoang Chau, Nhien Nguyen Thanh Thuy, Paul N Newton, Podjanee Jittamala, Rupam Tripura, Sasithon Pukrittayakamee, Thomas J Peto, Olivo Miotto, Lorenz von Seidlein, Tran Tinh Hien, Hagai Ginsburg, Nicholas PJ Day, Nicholas J. White, Arjen M Dondorp, Zbynek Bozdech

预印发布于2021年5月17日发布https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.17.444396v1

亚洲流行地区的青蒿素抗性疟疾寄生虫疟原虫疟原虫的转录谱

选自维多利亚阿隆索

类别：系统生物学

背景

寄生虫疟原虫疟原虫通过咬合传递疟疾按蚊蚊子。所有疟原虫物种，P. falciparum.是疟疾的主要原因。2019年，疟疾在非洲估计病例中占99.7%，在东南亚区域占50%，在东地中海区域占71%，在西太平洋区域占65%。同年，全世界估计有2.29亿疟疾病例和40.9万人死亡。

目前的抗疟情况高度依赖于青蒿素组合疗法。因此，寄生虫具有对该药物的敏感性降低，导致患者寄生虫的延迟清除。这种放缓的寄生虫清除主要与非唯一突变相关P. falciparum.Kelch13基因（PFK13）。这种青蒿素抗性的血统在整个亚洲和非洲蔓延，威胁要治疗和根除疟疾的努力。据认为，蒿素抗性涉及多种细胞和代谢过程。虽然已经描述了许多这些过程在体外，在自然感染中发生的情况不太确定。在这份预印刷品中，来自世界不同地区的朱和同事（泰国，新加坡，英国，荷兰，孟加拉国，美国，缅甸，老挝，越南和以色列）旨在使用转录范围的相关分析来解决这个问题。转录宽的相关分析估计每个遗传变异对与疾病相关的基因的活性水平（或表达）的影响。因此，使用该方法允许它们使用从2016和2018之间发生的自然感染中分离的寄生虫鉴定野生素素抗性的致病遗传变异。

预印的主要结果

伟大湄公河次区域（GMS，首次鉴定抗疟药抗性的地区）的甘普拉姆人口的转录组序列

首先，孤立的作者P. falciparum.RNA从577名患者的血液样品，无颗粒素治疗（零时间）和进行DNA微阵列和RNA-SEQ。对于459名患者，在服用蒿素后6小时也收集样品。从零小时样本中，他们能够识别不同生命周期阶段的分布P. falciparum.并发现环阶段（年轻红细胞性阶段）是主要的。零小时转录组分布的主要成分分析（PCA）显示，感染后的时间变量产生样品的主要差异。从PCA获得的另一个有趣的结果是根据地理区域（东部和西部GMS）分离两种主要寄生虫。该分裂与抗蒿素抗性C580Y突变的特定谱系相关PF.K13专门在东部地区（EGMS）。

氨化素抗性的转录组辅助缔合研究

接下来，作者进行了转录组宽的相关分析并确定了特定基因，最有可能一起行动PFK13突变，其表达/活性参与寄生虫抗蒿素。它们与每个基因的表达与寄生虫清除半衰期和感染后的小时。它们鉴定了69个上调和87个下调的零级样品的转录物。这些转录物对应于基因，其生物学功能先前已与氨化素抗性联系，包括蛋白质和氧化还原代谢，与消化液泡和线粒体相关的功能，以及宿主细胞重塑。它们是作为阿尔米斯蛋白抗性相关的转录概况（ARTP）的这些基因。

artp作为传播和演变的标记的效用

为了探讨ARTP作为EGMS中阿尔米霉素抗性的代表性的用途，作者在耐药寄生虫样品中进行了聚类分析（通过它们的慢隙表型鉴定）并确定具有不同地理分布的六个集群。在任何群体中没有观察到血统没有偏见。这表明ARTP可以用作调查对蒿素的抗性的指纹。

在p.falciparum对蒿属的转录反应

评估对青蒿素的转录组反应体内，作者对6小时样本和零小时样本进行了评估和比较。经过6小时的治疗，他们在耐药寄生虫中识别出20个诱导基因和73个抑制基因，在易感寄生虫中识别出33个诱导基因和34个抑制基因，几乎没有重叠，表明对青蒿素有明显的转录反应。最后，作者将他们的结果与在体外如图1所示的文献中报告的转录响应。该图显示了寄生虫内部不同过程中抗性标记的功能分配。

图1：通过在零小时和在6小时治疗的季肾上腺素治疗后衍生自零小时的转录蒿属植物抗性标记物的功能分配。颜色代表每组的转录组织方向性，以及与先前独立的体外研究的联系。

总结

作者提出和分析的数据表明，抗氟胺素抗性中出现了具有特征的转录模式P. falciparum.寄生虫在亚洲。他们描述了参与青蒿素耐药性的过程是非常复杂的，并且发生在无性周期的早期P. falciparum.，降低药物在早期的杀灭率。

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疟疾是一种寄生疾病，尤其是低收入人群的特有，对发展中国家和发达的世界产生了巨大的健康和经济影响，每年导致数百万死亡。对抗疟药的抗性是世界各地的重复问题。我认为解决这个问题很重要，因为这些疾病经常被忽视。使用高通量测序技术，预印刷的作者能够识别涉及阿尔米斯蛋白抗性的特定基因恶性疟原虫。这可能是识别疟疾中耐药性和传播的标志物的第一步。