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CDK9和PP2A调控RNA聚合酶II转录终止和RNA成熟之间的联系
预印本发布于2021年6月21日https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.21.449289v1
背景
RNA聚合酶II转录编码所有蛋白质(mrna)、微RNA、小核RNA和小核仁RNA的基因。从酵母到人类，RNA聚合酶II有一个大的无结构的c端结构域，称为CTD，由可变数量的重复序列与共识序列YSPTSPS组成。在转录过程中，CTD根据其沿着一个基因的转录过程被广泛的翻译后修饰。CTD被比作调控RNAPII转录阶段的转录延长因子招募和转录过程中RNA处理因子招募的“着陆台”。
CTD的翻译后修饰研究最深入的是磷酸化- 7个残基中的5个可以被CTD激酶可逆地磷酸化，这些激酶在转录过程中的适当阶段被招募。其中一种CTD激酶是CDK9，它对高等真核生物的RNA聚合酶II转录至关重要。如果没有CDK9活性，RNA聚合酶II就不能逃脱启动子，转录就不能发生。另外，存在于该基因的RNA聚合酶II在多聚腺苷酸化位点附近过早终止，导致多聚腺苷酸化因子缺失和转录本多聚腺苷酸化缺陷。虽然磷酸酶可能也在转录中发挥关键作用，但其作用尚不清楚。
在该预印本中，Tellier等人使用化学遗传学方法研究CDK9在转录过程中的功能，在该方法中，CDK9发生突变，接受快速抑制激酶活性的“笨重”atp类似物。此外，作者发现磷酸酶PP2A在抑制CDK9活性方面的新作用，并证明CDK9和PP2A的活性不仅在RNA聚合酶II转录调控中起关键作用，而且在RNA加工与转录的协调中起关键作用。
重要发现
1.CDK9抑制导致多聚腺苷酸化的缺失，并导致基因最后一个外显子的转录缺陷
为了了解CDK9抑制后的转录动力学，作者进行了哺乳动物自然延长转录序列(mNET-SEQ)的时间过程。mNET-SEQ涉及到参与的RNAPII的自然下拉，随后是相关新生RNA转录本的纯化和3 '端测序，允许在转录到碱基对分辨率期间绘制RNA聚合酶II的图。正如预期的那样，CDK9抑制导致启动子上RNA聚合酶II的积累，从而导致基因体中RNA聚合酶II的丢失，以及靠近多聚腺苷酸化位点的提前终止。有趣的是，进一步的分析显示，RNA聚合酶II的转录受最后一个外显子的影响，而不是像之前认为的那样受多聚腺苷酸化位点的影响，而且RNA聚合酶II在多聚腺苷酸化位点丢失。此外，抑制CDK9引起染色质多聚腺苷酸化和终止因子的分离，并降低转录本的多聚腺苷酸化。
2.CDK9使转录和剪接因子磷酸化
识别在活的有机体内在CDK9抑制或不抑制的情况下进行磷酸化蛋白质组学，并比较磷酸化状态。在CDK9抑制后，发现74种不同蛋白中的100个磷酸位点减少了1.5倍以上。鉴定出CDK9的已知靶点，包括转录延伸因子SPT5和剪接因子SF3B1。有趣的是，这些蛋白质上的新磷酸被鉴定和验证产生的抗体。此前，SF3B1的磷酸化被证明是剪接和剪接体染色质结合所必需的。Tellier等人进一步发现，CDK9抑制可降低关键剪接因子和RNA输出因子与SF3B1的关联。进一步，他们发现CDK9抑制影响协同转录剪接。
3.PP2A抵消基因3 '端CDK9的活性，CDK9和PP2A共同调节转录子切割和多聚腺苷酸化
为了确定哪种激酶可能抑制CDK9的活性，在CDK9同时抑制PP1和PP2A，并分析了其对转录的影响。与单独抑制CDK9观察到的一样，抑制PP1和CDK9会导致类似的转录缺陷，抑制PP2A和CDK9可以防止基因3 '端RNA聚合酶的过早终止。CDK9抑制也会导致转录本切割和多聚腺苷酸化的丧失。为了验证PP2A在这一现象中的作用，我们同时抑制了CDK9和PP2A。这防止了CDK9抑制导致的多聚腺苷酸化的丧失。有趣的是，单独的PP2A抑制导致多聚腺苷酸化的增加，这表明PP2A通常在这一过程中起负调控作用。
总之，这些数据表明，PP2A，而不是PP1，抵消了基因3 '端CDK9的活性，并防止与CDK9抑制相关的过早终止、转录本切割和多聚腺苷酸化的丧失。
我喜欢这个预印本的原因
虽然我们对CTD激酶调控转录和辅助转录RNA的过程了解很多，但对磷酸酶的功能以及它们对CTD激酶活性的抵消知之甚少。这项研究使用了高通量技术，表明我们不仅对CTD激酶还有更多的了解，而且磷酸酶也是关键因素。
发布日期:2021年11月2日
doi:https://doi.org/10.1242/prelights.30946
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