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CHD8通过肠-脑轴调节肠上皮细胞功能并影响自闭症相关行为

Ipsita Chatterjee, Dimitry Getselter, Nasreen Ghaneem, Evan Elliot, Evan Elliot

预印本发布于2021年10月03日https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.02.462735v1

CHD8单倍不足可能是导致小鼠自闭症和肠漏的原因

选择 Nandor利普达克

背景

自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经精神和神经发育疾病,在小鼠和人类中,数百个基因突变被确定为ASD的潜在原因(Mohrle)et al。2020)。特别是,新创染色质解旋酶DNA结合蛋白8 (CHD8)基因的突变,也被称为DUPLIN,与ASD (O’roak)密切相关et al。2011;O 'Roaket al。2012)。与chd8相关的ASD主要症状为大头畸形、智力障碍、注意缺陷、胃肠道(GI)问题和睡眠障碍(Bernier)et al。2014)。敲门的Chd8在小鼠体内引起胚胎致死(西山et al。2004年),提出了Chd8在早期的神经发育。因此,只有Chd8+/-小鼠可以作为啮齿类动物的模型Chd8有关的ASD。Chd8+/-与野生型(WT)小鼠(Katayama)相比,小鼠具有焦虑样行为、重复性行为和社会性缺陷et al。2016)。此外,Chd8+/-小鼠也有较慢的胃肠道运动,类似于人类ASD患者(Bernier)et al。2014)。不幸的是,典型的ASD症状和胃肠道疾病之间的联系目前还没有明确。

埃利奥特写这本预印本的目的.是为了揭示asd相关的焦虑样行为和胃肠道疾病之间的可能关系Chd8+/-老鼠。

重要发现

全球突变Chd8+/-肠上皮细胞特异性突变体Chd8ΔIEC和WT小鼠都接受了各种行为测试。包括高架迷宫(EPM)和明暗盒(焦虑类行为评估);露天和大理石掩埋(重复行为)和三室试验(社会交往)。在EPM和开阔场地测试中,张开双臂和中心的时间较短分别与焦虑有关。这个三室测试包括一个中央室、一个陌生老鼠的室和一个空室。有社交障碍的老鼠更倾向于去空房间而不是陌生老鼠的房间。所有这些测试都检查了小鼠模型中与自闭症谱系障碍相关的行为。

收集小肠和结肠样本进行转录组学和组织学分析,粪便样本进行16S rRNA基因测序,研究微生物组在自闭症中的作用。过去,抗生素治疗对某些类型的泛自闭症谱系障碍是有效的(Kuhnet al。2012)。将环丙沙星、甲硝唑和万古霉素添加到患者的饮用水中,观察抗生素对chd8相关ASD的影响Chd8+/-和WT老鼠。

肠道通透性测定:采用FITC右旋糖酐给药后的空腹小鼠血清样品。

Chd8的焦虑样行为ΔIEC老鼠。

与之前报告的数据一致Chd8+/-老鼠,Chd8ΔIEC与野生型小鼠相比,小鼠表现出类似焦虑的行为。

Chd8ΔIEC老鼠没有表现出重复的行为和社会行为的缺陷

抗生素治疗(环丙沙星、甲硝唑和万古霉素)对Chd8社交行为和焦虑样行为的影响+/-老鼠。

焦虑的表型Chd8+/-小鼠在接受抗生素治疗后没有任何变化。然而,抗生素治疗挽救了社会缺陷行为;Chd8+/-在三腔实验中,小鼠与陌生小鼠相处的时间明显多于WT组。

Chd8+/-与野生型小鼠相比,小鼠结肠样本中的细菌载量增加,肠道通透性增加。

结肠转录组

肠上皮细胞中581个基因表达下调,339个基因表达上调Chd8+/-老鼠。线粒体功能相关基因表达下调,细胞周期相关基因表达上调。此外,抗菌肽基因也被上调,提示免疫系统对细菌感染的反应。

为什么我喜欢这个预印本

作者使用肠道上皮细胞特异性Chd8ΔIEC突变小鼠测试ASD的症状,为讨论CHD8单倍性不足相关的ASD带来了新的见解。

对作者的提问

  1. 将三种不同类型的抗生素添加到WT和Chd8+/-老鼠。你检查了血清中的抗生素含量了吗?选择这些抗生素的原因是什么?抗生素治疗是否扭转了患者的焦虑样行为Chd8ΔIEC变异老鼠?
  2. Katayama和他的研究小组测试了寡树突细胞特异性Chd8+/-KO小鼠,并发现类似的焦虑行为(Kawamuraet al。2020年),使用Chd8+/-全球突变小鼠(Katayamaet al。2016)。在你的预印本里,我没有找到Chd8+/-vs。Chd8ΔIEC比较。你打算比较一下他们的焦虑行为吗Chd8+/-而且Chd8ΔIEC老鼠呢?
  3. 在最近的另一篇文章中,小脑颗粒神经元祖细胞(GNP)特异性Chd8对KO小鼠进行了研究,并提出小脑GNP细胞是chd8相关ASD发病机制的关键调节因子(Kawamura)et al。2021)。这些新数据如何符合您关于结肠微生物组变化在CHD8单倍性不足相关ASD中的重要作用的假设?

参考文献

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O’roak B.J., Vives L., Fu W., Egertson J.D., Stanaway I.B., Phelps I.G., Carvill G., Kumar A., Lee C., Ankenman K., Munson J., Hiatt J.B., Turner E.H., Levy R., O’day D.R., Krumm N., Coe B.P., Martin B.K., Borenstein E., Nickerson D.A, Mefford H.C., Doherty D., Akey J.M, Bernier R., Eichler E.E. & Shendure J.(2012)多重靶向测序识别自闭症谱系障碍中反复突变的基因。科学338, 1619 - 22所示。

发布日期:2021年11月3日

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