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免疫细胞的免疫代谢劫持铜绿假单胞菌群体感应信号

Arunava Bandyopadhaya,Vijay K Singh, Arijit Chakraborty, A. Aria t寨卡,Laurence G Rahme

预印本发布于2021年10月03日https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.03.462785v1

假单胞菌毒力因子2-AA促进巨噬细胞中阻止炎症免疫反应的糖酵解转移。

选择 若昂Mello-Vieira

背景

细菌毒力因子是通过改变细菌和宿主细胞来维持感染的重要因素。例如,铜绿假单胞菌产生2-氨基苯乙酮(2-AA),这种细菌的碳代谢产生的代谢物,通过阻止宿主免疫级联的激活促进慢性感染。

2016年发表的一篇论文自然MicrobiolgyArunava Bandyopadhaya和同事报道,长时间暴露于2-AA(超过24小时)导致巨噬细胞的免疫抑制。他们详细阐述了该因子的机制,即增加组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)的表达,同时降低组蛋白乙酰转移酶的活性。这些变化有效地使巨噬细胞的染色质保持在“沉默状态”。

然而,目前还不清楚2-AA是如何导致这种表观沉默的。对于这个预印本,Bandyopadhaya和他的同事们想看看表观遗传环境的变化(由长期接触2-AA引起)是否与接触细胞的代谢变化有关。

主要发现和结果

  • 小鼠巨噬细胞暴露在2-AA中48小时后,再用2-AA激活24小时(即耐受后再激活)。这两种处理导致细胞胞质中丙酮酸和乳酸的积累,乙酰辅酶a和ATP浓度仅略有增加。通过使用多种酶和代谢物转运抑制剂,作者观察到这种积累是由于代谢转移,从氧化磷酸化到糖酵解。
  • 重要的是,当naïve巨噬细胞暴露于2-AA时,它们产生TNF α(一种炎症细胞因子)。如果细胞对2-AA耐受并再次暴露于2-AA,其TNF α的产生与未处理和未刺激的巨噬细胞相当。然而,如果耐受的巨噬细胞在ATP存在的情况下暴露于2-AA,它们能够表达TNF α,就像它们没有被耐受一样。相反,如果naïve细胞在乳酸存在的情况下暴露在2-AA中,TNF α的产生会受到阻碍。
  • 最后将小鼠暴露在2AA中4天,再感染绿脓杆菌比未接受治疗的感染小鼠的细菌载量更高对2AA耐受的小鼠也表现出乳酸水平的增加和乙酰辅酶a水平的降低,验证了所获得的结果在体外

意义

这篇文章非常优雅地表明,2-AA暴露会导致代谢转移,从而导致乳酸的积累和ATP生成的限制,从而降低暴露的巨噬细胞的炎症电位。这些变化是由组蛋白去乙酰化酶活性的增加引起的,这反过来有助于代谢重编程巨噬细胞进行糖酵解。这种转变的实际后果铜绿假单胞菌是免疫细胞对2-AA反应不良,延迟或阻断对细菌的有效免疫反应。

铜绿假单胞菌加入其他细菌(如衣原体肺炎嗜肺性军团菌,结核分枝杆菌)诱导免疫细胞中的瓦伯格样代谢变化,从而导致持续感染。其他细菌毒素(LPS和β -葡聚糖)也可以影响Sirtuins,一种感知宿主细胞营养状况的哺乳动物蛋白,上调糖酵解。然而,这是第一篇关于细菌蛋白直接导致ERR-alpha和MPC-1蛋白水平下降的报道,这两种蛋白是氧化磷酸化代谢的守门员。

这些发现强调了复杂的策略,病原体已经进化,以克服先天免疫反应。因为先天细胞是短命的(不像T细胞和B细胞),如何对抗细菌的信息被编码的表观遗传变化,被称为训练免疫。通过劫持组蛋白去乙酰酶,铜绿假单胞菌使先天细胞远离训练过的免疫系统,抑制免疫反应。

作者能够逆转2-AA的影响在体外通过向耐受的巨噬细胞提供ATP由于2-AA通过表观遗传变化发挥作用,它们可以通过外部刺激逆转。这为治疗顽固性提供了机会铜绿假单胞菌通过使用免疫调节克服耐受性感染和可能的其他传染病,有利于训练免疫。

标签:糖酵解免疫力先天免疫新陈代谢假单胞菌

发布日期:2021年10月14日

doi:https://doi.org/10.1242/prelights.30826

读预印本 (未评级)




作者的回应

劳伦斯·G·拉赫梅分享

JMV:这些发现可以推广到其他致病因素吗铜绿假单胞菌,除了2-AA?例如,如果2- aa耐受的细胞暴露于另一种毒性因子,它们的反应也很差吗?或者这种机制仅限于2-AA吗?

LGR:2- aa耐受的细胞确实限制了铜绿假单胞菌的毒性-请参阅发表的工作PLOS病原体(Bandyopadhayaet al。2012)。我们还没有试验过它对其他病原体的效果,但我们计划测试一下。

JMV:在您的研究中,您关注的是小鼠巨噬细胞和巨噬细胞系。你认为你的发现可以推广到免疫系统的其他细胞,尤其是T细胞和B细胞吗?是否可能是2-AA引起的代谢转移导致了这些细胞的衰竭?

LGR:我们正计划解决这个问题。

JMV:你认为这些发现将如何影响治疗方案铜绿假单胞菌?您认为“代谢调节”药物(如白藜芦醇、雷帕霉素或苯扎贝特)是否应该与抗生素联合使用来治疗持续性感染?

LGR:我不确定白藜芦醇作为2-AA是否能抑制促炎反应,白藜芦醇除了抗氧化还有抗炎作用。雷帕霉素是一种免疫抑制剂,它会产生与期望相反的效果。至于bezafibrate -它可能值得测试。

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