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神经胶质信号调节抗抑郁反应的开始

Vicky姚明,阿玛尔·阿里,萨利娜·卡利克,乔迪·格雷萨克,魏王安妮处理程序,安妮·奇科夫奥尔加·Troyanskaya保罗格林加德Revathy美国Chottekalapanda

预印本发布于2021年7月25日https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453443v1: ~:文本= % 20 % 20发现% 20 % 20胶质,5 -羟色胺% 20再摄取% 20抑制剂% 20 (SSRI)。

神经胶质细胞——大脑的细胞治疗师

选择 Ranabir Chakraborty

背景:

多年来,经历抑郁发作的人数一直在上升。全世界约有3.5亿人受到影响,它仍然是致残的主要健康状况之一,造成社会心理和经济负担。几个大脑区域会受到抑郁的影响,包括海马体、前额叶皮层、前扣带皮层、杏仁核和伏隔核。因此,抑郁症会导致大脑信息处理的全面缺陷,表现为受影响个体的行为和认知变化。抑郁症的复杂性在于其与基因突变、神经化学失衡、神经内分泌系统功能障碍、细胞因子失衡以及神经回路和突触层面结构改变的多模态关联(1)。通过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的药物干预已被证明可以限制突触间隙中5-羟色胺(5-HT)的下降水平,从而改善情绪。治疗反应包括改善与抑郁症相关的结构和功能异常,这在近三分之一的患者中是无效的。然而,在大多数有反应的患者中,与SSRIs相关的改善需要几周的时间才会显现(2)。在这篇预刊文中,Vicky Yao, Revathy Chottekalapanda和同事指出了抗抑郁药物(氟西汀-百忧解)治疗时发生的细胞和分子变化。

主要结果:
FVB-Tg小鼠(EGFP表达在S100a10在C57BL/6背景下的启动子)从断奶(P21)到10周龄被社会隔离。利用单核RNAseq,作者首先评估了在赋形剂或氟西汀(混合水)处理3、7和10天的不同时间点,整个大脑皮层(涉及情绪调节)基因表达的变化。发现了36种不同表达基因的神经元、神经元间和非神经元细胞类型。在氟西汀治疗后,几个在应激反应中上调的基因以一种时间依赖性的方式恢复到正常水平:治疗10天后,氟西汀使基因正常化的数量最多。这些变化在非神经元细胞群以及神经元细胞和神经元间细胞中都可以观察到。皮层2/3层神经元和6层神经元以及星形胶质细胞早在治疗后3天出现反应。有趣的是,在所有细胞类型中,星形胶质细胞在所有时间点都表现出最强的转录反应,并且是第一个在3天发生反应的胶质细胞类型。少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocytes祖细胞,OPCs)和成熟少突胶质细胞分别在第7天和第10天发生基因表达变化,提示OPC可能成熟。小胶质细胞对氟西汀治疗没有反应,这仍然是本研究的一个未回答的问题。非常有趣的是,这些早期胶质细胞的改变在第10天伴随着多个神经元群体的转录变化。 These results indicate that glial cells respond first to chronic antidepressant treatment followed by neurons.

通过对差异表达基因的基因本体论和通路分析,确定哪些神经胶质功能参与了神经元特性的调节。总之,星形胶质细胞特异性基因的改变归因于调节细胞形态、神经营养因子信号和OPCs的调节。然而,神经元群体中的基因改变调节了神经元重塑和可塑性诱导途径,包括神经传递、脂质和胆固醇代谢、形态调节、突触发生和突触维持。在成熟的少突胶质细胞中,参与髓鞘化和轴突调节的基因起了反应。作者还发现了几个上游信号调节因子,参与神经源性(TCF7L2, RxRB, FGF2)和神经营养性(VEGF, BDNF)功能,负责氟西汀治疗后观察到的转录组变化。总的来说,这些结果表明,早期的神经胶质功能逐步促进并导致神经元的适应,因为这些适应更接近于10-14天的时间轴,当在抗抑郁小鼠模型中观察到行为改善时。

然后,作者想研究神经胶质细胞是如何影响神经元功能的。作者想要模拟生理事件在活的有机体内在一个最小的神经胶质细胞培养系统中。因此,他们通过用神经递质5-羟色胺(5-HT)处理初级混合皮层培养物,建立了一个模型系统,5-羟色胺在慢性SSRI治疗时突触间隙的水平增加。作者测试了在皮质混合培养物(神经元-神经胶质细胞)和神经元培养物(仅神经元细胞)中,急性增加5- ht(诱导8h后测量)或长期增加5- ht(每日处理,诱导8h后第2、5、7、10、14天测量)是否与氟西汀在体内治疗时显示相同的转录反应。作为分析氟西汀分子响应的代理,他们选择了Fgf2和Bdnf,它们在snRNAseq研究中被确定为上游调控因子。研究发现,这两种因素都是产生抗抑郁反应的必要因素,而且之前已经证明在压力和抑郁的动物中保持下调。另一个基因,S100a10(p11蛋白),先前被证明在FGF2和BDNF信号转导的下游被激活,也被应激调节,在氟西汀治疗的后期(9 - 14天)诱导也发挥分子解读的作用。转录谱分析脑源性神经营养因子、Fgf2而且S100a10qRT-PCR分析显示基因特异性时间反应(约3倍)Fgf2第5至第7天之间;~ 3.5倍脑源性神经营养因子第7天至第10天;~ 2倍S100a10慢性治疗后第7天至第10天)。这种短暂的反应只在混合培养中观察到,而在神经元培养中没有证实胶质-神经元相互作用的重要作用。利用荧光原位杂交(FISH)技术,作者发现Fgf2刺激发生在星形胶质细胞中,脑源性神经营养因子而且S100a10在神经元。这些结果表明,神经胶质细胞和神经元对5 -羟色胺治疗产生了一种组合的、短暂的调节反应,其中星形细胞FGF2的合成启动了5 -羟色胺的反应。

为了确定这种神经元-神经胶质的耦合是依赖于细胞-细胞接触还是由分泌介导的,将5- ht处理的原代混合皮层培养物(处理5、7、10和14天)的条件培养基转移到原代皮层神经元和表达谱S100a10是检查。延长治疗时间(10和14天),而3和7天的条件培养基不足以诱导神经元S100a10表达,提示神经胶质源性分泌因子在介导神经元对血清素/氟西汀治疗的适应中存在。自脑源性神经营养因子5-HT处理10天后,BDNF表达也达到峰值,作者推测BDNF可能是5-HT处理的混合培养物分泌的分子之一。因此,他们将BDNF从条件培养基中清除,然后转移到神经元培养中,或者通过抑制TrkB磷酸化阻断BDNF与其受体的结合。他们发现,S100a10这表明BDNF是5-HT处理10天混合皮层培养物的分泌成分之一。作者进一步探讨了FGF2信号在该网络中的潜在参与,并发现了FGF2和BDNF信号之间的相互交叉调节。FGF2信号直接增加脑源性神经营养因子混合皮层培养的水平,但在初级神经元中没有这样做。虽然Fgf2发现FGF2主要位于星形胶质细胞中,已知FGF2是分泌的,并可能与任何胶质细胞中的FGF受体结合。因此由哪一种胶质细胞类型来调节脑源性神经营养因子合成还有待确定。总之,作者已经确定了神经-胶质细胞在应对慢性血清素供应时的核心作用,由胶质细胞FGF2的合成和信号传导启动,随后分泌胶质源性因子(其中之一是脑源性神经营养因子),这些因子作用于神经元,刺激神经元重塑基因及其功能(其中之一是S100a10)产生抗抑郁反应。

图1:抗抑郁药反应的时间调节机制。神经胶质细胞是细胞外血清素水平升高的第一个分子反应细胞。星形胶质细胞增加FGF2的产生,这反过来允许神经元增加BDNF的产生。BDNF信号通路增加神经元表达S100a10从而产生抗抑郁的反应。图创建在BioRender.com(基于图5D预印图).

选择本预印本的原因:
药物治疗的第一线(咨询无效时的一个阶段)涉及SSRIs对缓解反应患者的症状有延迟的影响。因为对抑郁症病例的症状评估是在行为和认知水平上,了解抗抑郁药物反应的细胞和分子基础最终将有助于从一开始就提高治疗的质量。这一预印本的发现在调节神经胶质细胞的分子行为治疗障碍方面也具有重要意义。

引用:

1.李志强,李志强,李志强,等。抑郁症的神经生物学研究进展。国际临床实践杂志。2007年,61(12):2030 - 40。
2.张志强,张志强,张志强,等。抗抑郁药物作用的时间:不同药理学和躯体治疗的比较。药品。2010;3(1):19-41。

标签:心理健康

发布日期:2021年9月28日

doi:https://doi.org/10.1242/prelights.30727

读预印本 1票)




作者的回应

Revathy U. Chottekalapanda分享

•鉴于小胶质细胞在突触重塑中的重要性,相对于星形胶质细胞,小胶质细胞在对氟西汀的反应中处于次要地位的原因可能是什么?

小胶质细胞是突触发育和突触可塑性的动态中介。神经元和小胶质细胞之间的动态相互作用塑造了神经系统的回路。我们的snRNAseq结果显示了两个小胶质细胞簇,在氟西汀治疗的第10天,我们开始看到其中一个簇的转录变化。如果我们在体内/体外实验中分析14天内基因表达的变化,我们可以肯定小胶质细胞中会有更多的变化。我们感兴趣的是研究神经元-小胶质细胞信号,以及它如何导致疾病。

•如果一个社会孤立(压力)的动物被带回一个丰富的环境,观察到的分子变化有多可逆?

我们还没有做这些实验,但这与我们都经历过的COVID-19社会隔离非常相关和及时。但其他团队也做了一些不错的工作(Brenes, 2020;Mora-Gallegos, 2018;Wang, 2018)的研究表明,如果社会隔离是在断奶时完成的,而不是在发育后期完成的,那么环境丰富化只会部分恢复焦虑和恐惧相关的行为。

2的评论

11个月

Chandrika

非常值得一读!
非常翔实和易于阅读的任何人谁不是与神经胶质细胞生物学领域。

1

11个月

Revathy Chottekalapanda

谢谢你!体内验证正在进行中。胶质细胞参与了BDNF的产生。我们目前正在研究。

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