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亚致死凋亡应激使mtDNA在衰老过程中释放,并驱动SASP

詹姆斯·查普曼、汉娜·萨蒙诺维茨、斯特拉·维克多雷利、玛丽亚·格拉齐亚·维齐奥利、海伦娜·马丁尼、乔尔·s·莱利、凯瑟琳·克罗伊、雅伊尔·马查多·埃斯皮平多拉·内托、戴安娜·尤尔克、安东尼·b·拉格纳多、莉莲·萨莱斯·戈麦斯、约书亚·n·法尔、多米尼克·索尔、贝卡·里德、劳拉·c·格里夫斯、窦直逊、德里克·A·曼、克劳迪奥·增田明夫、森迪普·科斯拉、戴海明、斯科特·H·考夫曼、内森·勒布拉瑟、维克多·i·科罗丘克、薛雷、彼得·d·亚当斯、阿尔瓦·塞恩斯、杰拉尔德·s·沙德尔、斯蒂芬·w·g·泰特、João F.帕索

预印本发布于2022年3月10日https://www.researchsquare.com/article/rs-1247316/v1

阻止线粒体泄漏,增加健康寿命

选择 罗伯特·Amadio

背景

外部压力和衰老促使细胞衰老。衰老细胞不可逆转地停止生长以限制转化,但也开始分泌炎症介质,通过清除体内的衰老细胞来帮助解决原始应激源(Coppé等,2008).在衰老或病理状态下,机体失去清除衰老细胞的能力,因此衰老相关的分泌表型(SASP)增加,导致病理性炎症。线粒体功能障碍是衰老的核心,靶向衰老细胞中受损的线粒体可能会抑制SASP,同时保持衰老细胞的肿瘤抑制作用(Correia‐Melo等人。2016).

在这项工作中,Chapman、Salmonowicz、Victorelli及其同事发现衰老细胞中有限部分的线粒体通过BAX-BAK的寡聚和mtDNA的释放进行外膜渗透。这个过程类似于线粒体在细胞凋亡过程中发生的事情;但衰老诱导的压力源不足以引发细胞死亡,因为只有少数线粒体会失去完整性。线粒体外膜BAX-BAK蛋白的寡聚诱导mtDNA的释放,但在衰老细胞中,caspases激活不足以保持免疫沉默的细胞质mtDNA,相反,发生在凋亡过程中。因此,mtDNA激活cGAS-STING细胞质DNA传感通路,导致SASP。

本预印本的主要发现

  1. 衰老细胞外周线粒体的渗透性更强

利用3D SIM超分辨率显微镜和互补的生化实验,作者发现外膜蛋白TOM20和细胞色素c在衰老细胞的外周线粒体亚群中没有正确地共定位。细胞色素c通常在凋亡过程中通过BAX-BAK孔从线粒体释放到细胞质中。事实上,通过western blot,可以在衰老的成纤维细胞中检测到胞质细胞色素c和BAX-BAK低聚物水平的增加,但在增殖的成纤维细胞中检测不到。

  1. mtDNA在衰老过程中被释放

使用dsDNA和TOM20的空气扫描共聚焦显微镜来量化在复制条件或衰老过程中不同成纤维细胞系细胞质中DNA斑点的数量。观察到衰老细胞携带更多的细胞质DNA,用特异性引物进行的q-PCR证实该DNA的来源为线粒体而非细胞核。

  1. miMOMP驱动SASP

为了探究在少数线粒体(miMOMP)中发生的线粒体外膜渗透(MOMP)是否可以自行协调SASP,作者通过CRISPR-Cas9基因删除BAX和BAK,并测量衰老的不同标志,包括细胞因子分泌、增殖、LMNB1损失和DNA损伤。

其中,BAX-BAK缺失只恢复了细胞质mtDNA和细胞因子的分泌,而增殖标记物(Ki-67)、LMNB1缺失和DNA损伤标记物(γH2AX)没有恢复。为了进一步证实bax - bak介导的mtDNA渗漏有助于衰老细胞的SASP,作者还证明了mtDNA渗漏的其他机制(即。线粒体通透性过渡孔的形成)在衰老细胞中不同时存在;BAX-BAK缺失也不会产生诸如氧化磷酸化和ROS生成受损等混杂因素。

  1. miMOMP后的Caspase激活不能阻断SASP

在细胞凋亡过程中,裂解cGAS的半胱天冬酶(caspases)的同时激活使炎症介质的分泌变钝(宁等,2019).然而,衰老驱动的caspases下游miMOMP的激活似乎不足以抑制SASP。事实上,删除caspases的关键激活因子(APAF1)并没有改变辐照诱导的SASP。如果caspases活性不足以阻止炎症激活,则cGAS和STING可能参与SASP,如先前所述(杨等,2017).

  1. cGAS-STING在衰老中的研究

作为一个白板为了研究cGAS-STING在SASP中的作用,作者希望生成完全缺乏线粒体的细胞,在没有任何混杂因素的情况下研究mtDNA传感在衰老细胞中的作用。为此,细胞稳定地转染线粒体处理机制(mitophagy)的组件,并且由呼吸链化合物羰基氰间氯苯腙(CCCP)的解耦器触发线粒体去极化,以诱导mitophagy并从线粒体消耗细胞。通过转染重新引入mtDNA足以重现SASP表型。此外,TFAM缺陷的细胞,显示出增加的细胞质mtDNA,被证实具有促进衰老的炎症表型。因此,细胞质中的mtDNA可以加速衰老。

  1. 抑制BAX可改善老年小鼠的健康寿命

作为概念的证明,作者用BAX抑制剂治疗老年小鼠,已知可以防止细胞凋亡和阻止mtDNA释放。值得注意的是,治疗小鼠的肌肉骨骼参数和健康寿命得到改善,而不影响寿命。

综上所述,本文描述了miMOMP在衰老过程中的作用,以及mtDNA和cGAS-STING在衰老过程中的作用。此外,这表明cgas驱动的SASP是小鼠健康衰老的主要限速因素。

我为什么选择这个预印本

cGAS-STING是一个热门话题,但其在衰老和衰老中的生理作用仍存在争议。这篇论文,通过酷的显微镜和巧妙的实验,为cGAS-STING研究领域增加了一个重要的证据,并阐明了这种细胞质DNA传感途径与衰老过程中SASP之间的联系。

对作者的问题

·为什么在衰老细胞的外周线粒体中更频繁地检测到miMOMP

·测试的BAX抑制剂也能用于人类吗?有没有试验用这些小分子来改善人类的健康寿命?

参考文献

·Coppe, j。et al。衰老相关的分泌表型揭示致癌RAS和p53肿瘤抑制因子的细胞非自主功能.《公共科学图书馆·生物学》6,e301, doi:10.1371/journal.pbio.0060301(2008)。

·Correia‐Melo, C.等人。线粒体是衰老表型的促衰老特征所必需的.中国机械工程学报(自然科学版)35,724,doi:10.15252/embj.201592862(2016)。

·宁晓霞,王勇,景明民,沙明民,吕明民,高平,张荣,黄晓霞,冯建民,姜哲,凋亡Caspases通过cGAS, MAVS和IRF3的裂解抑制I型干扰素的产生.Mol. Cell. 74,19 -31。e7(2019)。

·杨慧,王慧,任健,陈强,陈志军,cGAS是细胞衰老所必需的.中国科学院院刊(2017),doi:10.1073/ PNAS .1705499114。

标签:老化注册会计师炎症mtdnasasp衰老刺痛

发布时间:2022年7月19日

doi:https://doi.org/10.1242/prelights.32397

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